没有通过临床试验审查和 FDA 批准，却被源源不断的送到医生和癌症患者手中......

　　在上世纪 50 年代，有一种名为 Krebiozen 的抗癌药物，曾在美国流通长达十几年。

　　Krebiozen 最初由一位名叫杜罗维奇的医生发现，他声称该物质提取自接种了牛放线菌的马血清。

　　在最初的动物实验中，他发现这款药具有治疗癌症的潜力：6 个月内，在 12 条患自发性癌症的猫和狗中，有 7 只动物治愈，其余 5 只「病情显著改善」。而根据在犬类自发性肿瘤中的活性，他确定药物的单位剂量为 10ug。

　　1949 年，这名医生将药物带到了美国伊利诺伊大学，并介绍给副校长艾维。在当时的医疗界，艾维是著名的生理学家，在癌症生理学和消化内科领域都进行了广泛的研究，曾担任美国生理学会会长。

　　而且艾维还在纽伦堡审判中里，以证人身份出庭，驳斥纳粹医生「进行人体试验符合伦理」一说，因此被誉为「美国科学界的良心」。

　　杜罗维奇的发现吸引了艾维的目光。杜罗维奇提供了 2 克 Krebiozen，并说服了艾维进一步研究。在进行动物实验确定安全性后，艾维开始在人体上测试疗效。

　　一年半后，艾维专门召开了一场新闻发布会，公布了 Krebiozen 在患者试验中展示出的「显著的临床改善」结果：参与试验的 22 名参与的癌症患者中，有 14 名患者还活着，而去世的 8 位患者，也没有一点人死于癌症。

　　一边，杜罗维奇成立了 Krebiozen 研究基金会，并由艾维担任主席。如果有医生主动要求给自己的晚期癌症患者使用这款药，该基金会就将现存的少量 Krebiozen 作为实验性药物、免费发放。

　　而在另一边，全国各地先后有 10 家医院和癌症研究中心着手试验，试图重现艾维的研究结果。但令人意外的是，除了艾维以外的研究人员，都没有观察到这款药对癌症的任何影响。

　　1951 年 10 月，JAMA 汇总报道了多家研究机构关于 Krebiozen 的负面数据。该研究回顾了100 名接受治疗的癌症患者案例，最终得出的结论为：98 名患者并未表现出「客观的改善」，艾维所报告的「显著效果」也没有正真获得证实，即现有的科学证据并不支持这款药物对治疗癌症或任何其他疾病有效。

　　1952 年，一名临床医生曾进行过「钓鱼执法」。他故意给研究基金会写信，要求获得药物、给一位双侧全肺切除术的病人使用——在临床上，根本就不存在双肺全部切除后还能存活的患者。但基金会里没有一点人发出质疑，这款药像往常一样被送到了医生手中。

　　面对医疗界的质疑，艾维表示接受。但同时，艾维坚持认为，关于这款药的研究才刚开始，还要进一步的研究数据，美国医学协会在此时下定论，为时尚早。

　　在将药物免费分发给医生 3 年多后，杜罗维奇在 1954 年向 FDA 提交了一份新药申请，想要进行正式销售。

　　该申请最终遭到了 FDA 的拒绝，但根本原因却不是药物缺乏安全性或有效性，而是 Krebiozen 「不在管辖范围」。

　　根据 Science 报道，这款药物被 FDA 视为一种生物制品、而非激素。在当时，真正对这款药物拥有管辖权的是美国公共卫生服务生物标准司（PHS），该机构对病毒、血清、毒素等产品都具有管辖权，对「安全性、有效性」两者都有要求。

　　管辖权上的不确定性，让 Krebiozen 的上市悬而未决，但也没能阻止它作为实验性药物、持续的送到医生和患者手中，并从逐渐从免费发放变为「捐赠」。

　　在上市申请被拒绝后，负责分发和评估该药物的基金会开始向接受该药物的患者寻求「捐赠」。根据艾维的记录，在大约 4200 名接受过 Krebiozen 治疗的患者中，有 1/2～1/3 的人支付了费用。

　　几年之中，这款药物医治从最初的免费，逐渐到每剂 9.5 美元——这一切并未被当时的药物相关的法律和法规所禁止。

　　1961 年 4 月，艾维和杜罗维奇再次向 FDA 提交了新药上市的申请，并在次年直接公开宣布了药物疗效：

　　（i）在 4200名 患者中，有 20%～70% 的患者的肿瘤大小在不同时期缩小；

　　（ii）33%～74%的患者在不同时期减轻或消除了疼痛，具体取决于所患肿瘤的类型；

　　（iii）在 51% 的病例中，Krebiozen 延长了以前卧床不起的患者的活动时间；

　　（iv）Krebiozen 将 10% 的病人的生命延长了 4～12 年，这些病人的医生原本预计他们会在1年或更短的时间内死亡。

　　有学者在 JAMA 指出，根据基金会公布的资料，大约 79.5% 的医生只用 Krebiozen 治疗过一个患者：「如果这个药是有效的，肯定会被医生们反复使用。为什么这么多医生只用过一次？」

　　为了回应医疗界的质疑声，同时也获得更多资金支持、进一步研究， 基金会邀请美国国家癌症研究所对该药物进行审核检查，并在确认后药物有效性后资助后续的临床试验。

　　1962 年 8 月，美国国家癌症研究所成立了包含 24 名专家的癌症专家委员会，对 Krebiozen 进行审核检查。基金会被要求分别向 FDA 以及 美国国家癌症研究所提供药物样品。

　　当专家组正因病例记录的数据不足而停滞时，FDA 向专家小组送上了调查到的基金会档案中 508 名患者的治疗记录。

　　在这些治疗记录中，专家小组发现了蹊跷：例如在一位使用 Krebiozen 的膀胱癌患者去世 4 年后，艾维对于该患者的随访记录还显示「膀胱镜检查结果为正常，患者恢复良好」......

　　而此前艾维最初召开新闻发布会、公布的 22 位患者数据也是错误的，接受治疗的患者中实际上有 10 名已经死亡，并且全部死于癌症。

　　与治疗记录同时送上的，还有 FDA 的化学专家对于这款药物的成分分析：Krebiozen 实际上为肌酸，天然存在于人类和动物的肌肉中。该分析直接推翻了此前的的理论基础——杜罗维奇称该药物是一种抑制癌细胞增殖的激素。

　　此前，杜罗维奇一直使用苯来提取 Krebiozen。而作为一种氨基酸衍生物，肌酸在苯中极难溶解，但若使用纯水作为溶剂的话，他其实可以从每匹马身上获得较此前数百倍的药物 。这或许也能解释为何 FDA 后来对更多药物样本做检测时，发现有的连肌酸都没有，只有溶剂矿物油。

　　第二年 10 月，美国国家癌症研究所公开宣布：该药物完全无效，政府不会对它进行任何试验资助。

　　在美国国家癌症研究所的报告中，专家组表示：「根据审查的数据和用于评估抗肿瘤反应的客观标准，我们一致认为 Krebiozen 作为抗肿瘤药物是无效的。虽然其中极少数患者在治疗期间出现了不同程度的肿瘤消退，但大多数的有效性值得商榷。」

　　另外，美国国家癌症研究所的所长表示，由于该药物的理论已经无效，在实验动物中也没显示出「持续强大的抗癌活性」，因此没理由再开展任何临床试验。

　　得不到任何政府资助的同时，这款药还面临违法销售的指控：在审查开启的同一年，FDA 变更了新药相关法规。

　　在沙利度胺事件之后，FDA 通过了《基福弗-哈里斯药物修正案》，涉及新药有效性、生产控制以及批准或撤回批准的通知等，以确保药物有效性与更高的药物安全性。

　　这是首次提出，药品制造商必须在销售产品之前向 FDA 证明其产品的有效性。

　　随后，Krebiozen 被禁止在各个州流通，美国政府也对杜罗维奇和艾维发起了起诉，罪名包括共谋、贴错药物标签以及向政府作虚假陈述等。如果罪名成立，两人将面临几十万美元的罚款，并终身监禁。

　　根据 Science 报道，该审判仅存的记录显示，分歧在参与定罪的陪审团中产生：证人席和旁听席上，坐满了支持这款药物的人，甚至包括仍在使用它的患者；另一方面，艾维此前的声望也影响了陪审团的判断——在 Krebiozen 事件之前，他被誉为「美国科学界的良知」。

　　无罪释放后，给美国带来这款药物的杜罗维奇又被指控犯有逃税，他选择逃离美国。FDA 局长怒斥：「Krebiozen 就是一场残酷的骗局，患有可治疗癌症的人每依赖它一天，就离死亡更近一天。」

　　Krebiozen 发生的时代距今已非常久远，但其中折射出来的问题，比如如何明确药物的有效性，药物送到病人手上前需要经过什么样的验证程序，监管部门该怎么样管理，都是过去半个多世纪医学、医药领域不断思考、探索、完善的方向。

　　Krebiozen 事件中，有些情况由于监管的大幅改善，不太可能在当下重演。例如 FDA 对临床试验已有更完善的监管，不太也许会出现 Krebiozen 那种从临床前动物实验起，都没有核实，却已有大量病人使用，还尝试用未经核实的试验数据上市。

　　可在另一方面，类似 Krebiozen 中的明星科学家/医生凭借个人影响力，推广缺乏必要证据的药物，并未完全绝迹。随着社交网络的兴起，甚至比 Krebiozen 的时代更容易发生，也更加容易造成更广泛的威胁。

　　我们恐怕永远无法清楚曾经是科学界良心，站在纽伦堡法庭上反驳纳粹医生的艾维为何会选择在 Krebiozen 事件中扮演如此不光彩的角色。或许是再优秀的科学家也会有认识上的盲区，也或许是对金钱、名望的贪婪可能可以冲破任何人的道德底线。

　　我们能做的只有总结并牢记 Krebiozen、沙利度胺等过往灾难性事件的教训，坚持以科学证据为重，对任何权威的个人意见，多一分警觉，少一分盲从。